2024年9月28日，以“靶向農(nóng)藥 共創(chuàng)共享”為主題的“農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險監(jiān)測與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺啟用儀式暨首屆靶向農(nóng)藥科技創(chuàng)新交流會”在南京國家農(nóng)創(chuàng)中心隆重舉行。農(nóng)藥行業(yè)高管、頂尖科學(xué)家、精英企業(yè)代表等匯聚一堂，共同探討農(nóng)藥創(chuàng)新前沿技術(shù)、了解靶向農(nóng)藥和核酸農(nóng)藥最新研發(fā)動態(tài)、交流綠色農(nóng)藥發(fā)展思路和研發(fā)進展，共商我國農(nóng)藥科技創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展大局，為推動行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展、保障國家糧食安全和農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全獻計獻策。

       農(nóng)業(yè)農(nóng)村部巡視組組長王福祥，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所副所長趙可利，江蘇省農(nóng)業(yè)農(nóng)村廳二級巡視員何金龍，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部科學(xué)技術(shù)司處長馮劍，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)黨委常委、副校長王源超，中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會會長周普國，聯(lián)合國糧食及農(nóng)業(yè)組織農(nóng)藥管理官員顧寶根，南京市農(nóng)業(yè)農(nóng)村局二級巡視員顧正良，南京市浦口區(qū)人民政府副區(qū)長趙業(yè)亮，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)教授周明國等100多位領(lǐng)導(dǎo)、專家和嘉賓出席了會議。本次會議由中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會主辦，南京國家農(nóng)創(chuàng)園科創(chuàng)投資集團有限公司、南京義諾特靶向農(nóng)藥研究院有限公司承辦，南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司、南通泰禾化工股份有限公司、江蘇揚農(nóng)化工股份有限公司、安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司、南京南農(nóng)農(nóng)藥科技發(fā)展有限公司等單位協(xié)辦。

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)黨委常委、副校長王源超致辭

靶向農(nóng)藥共創(chuàng)共享，產(chǎn)學(xué)研用深度合作

       中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會會長周普國在致辭中說，農(nóng)藥科技進步對農(nóng)業(yè)發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。農(nóng)藥不僅能夠有效控制農(nóng)作物病蟲草害，保障農(nóng)業(yè)豐產(chǎn)豐收，而且在保證食品安全和農(nóng)業(yè)環(huán)境方面也扮演著重要角色。但化學(xué)農(nóng)藥的長期大量施用容易引發(fā)農(nóng)產(chǎn)品農(nóng)殘超標(biāo)、環(huán)境污染、抗（耐）藥性風(fēng)險等問題，因此，開發(fā)綠色、高效的農(nóng)藥產(chǎn)品是新農(nóng)藥研究的重要任務(wù)。

中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會會長周普國

       靶向農(nóng)藥作為創(chuàng)新的前沿，具有精準專一、高效、環(huán)境友好和低抗性風(fēng)險等優(yōu)勢。與傳統(tǒng)農(nóng)藥創(chuàng)制路徑相比，靶向農(nóng)藥的研發(fā)成本更低、周期更短、成功率更高。

       目前，我國在靶向農(nóng)藥的基礎(chǔ)理論研究方面，已經(jīng)達到了國際先進水平，某些方面甚至處于領(lǐng)先地位，靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化及其應(yīng)用也已起步，但靶向農(nóng)藥的發(fā)展還面臨許多難題。周會長建議：一要繼續(xù)挖掘有價值的新的分子靶標(biāo)；二要加強有害生物農(nóng)藥分子靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)解析；三是推進靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化。

       農(nóng)業(yè)農(nóng)村部科學(xué)技術(shù)司處長馮劍在講話中說，目前，我國農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新整體上說已步入世界第一方陣。農(nóng)藥對保障糧食安全，推進農(nóng)業(yè)現(xiàn)代化發(fā)展意義重大，發(fā)展以靶向農(nóng)藥為代表的農(nóng)藥新產(chǎn)品、新技術(shù)，不僅能推動農(nóng)藥行業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，而且也是踐行綠水青山就是金山銀山的發(fā)展理念。

農(nóng)業(yè)農(nóng)村部科學(xué)技術(shù)司處長馮劍

       農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所副所長趙可利在講話中說，近年來，中國農(nóng)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不斷優(yōu)化，截止目前，我國登記的農(nóng)藥有效成分776種，登記產(chǎn)品約4.7萬個，其中，生物農(nóng)藥有效成分152個，約占我國有效成分登記總量的20%，生物農(nóng)藥登記產(chǎn)品約2,000個，約占登記總數(shù)的4%，微毒、低毒農(nóng)藥數(shù)量平穩(wěn)上升，從2013年的78.3%上升到2023年的86.2%。國內(nèi)目前基本形成了仿制與自主創(chuàng)新相結(jié)合的新發(fā)展格局，先后研發(fā)創(chuàng)制了近60種具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新農(nóng)藥。

農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所副所長趙可利

       趙可利副所長強調(diào)，在新農(nóng)藥創(chuàng)制過程中，風(fēng)險是底線，要始終高度注重產(chǎn)品的安全風(fēng)險，必須統(tǒng)籌好農(nóng)藥的高效與環(huán)境友好的關(guān)系，做好風(fēng)險預(yù)判，避免后期因為安全性問題造成重大損失。

       農(nóng)業(yè)農(nóng)村部巡視組組長王福祥在講話中說，農(nóng)藥作為重要的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料，對有效控制病蟲草害發(fā)揮了重要作用，是國家糧食安全、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全的重要保障。但農(nóng)藥的長期單一使用，導(dǎo)致農(nóng)作物病蟲害抗藥性問題日益突出。據(jù)全國農(nóng)技推廣中心統(tǒng)計，目前我國已有100多種重大農(nóng)業(yè)有害生物產(chǎn)生抗藥性。其中，害蟲害螨超過37種，植物病原菌21種，雜草44種?？顾幮詥栴}嚴重影響農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，造成農(nóng)產(chǎn)品產(chǎn)量與品質(zhì)下降，農(nóng)民防治成本增加。

農(nóng)業(yè)農(nóng)村部巡視組組長王福祥

       國內(nèi)外大量研究表明，只有長期監(jiān)測農(nóng)作物病蟲抗藥性發(fā)展態(tài)勢，早期預(yù)警抗性風(fēng)險，提前研發(fā)作用機制不同的新農(nóng)藥，不斷創(chuàng)新農(nóng)藥使用技術(shù)，才能有效延緩抗藥性發(fā)展，確保病蟲害有效防控。

       農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險監(jiān)測與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺的正式啟用，必將進一步推進我國有害生物抗性治理工作。王福祥組長希望南京國家農(nóng)創(chuàng)中心和專家團隊，能夠把農(nóng)藥風(fēng)險監(jiān)測與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺利用好、運行好。對于生產(chǎn)上常用的農(nóng)藥抗性，對作物和環(huán)境的安全性等風(fēng)險進行動態(tài)監(jiān)測，為農(nóng)業(yè)部門科學(xué)制定農(nóng)作物病蟲害防控策略，為農(nóng)藥企業(yè)制定新農(nóng)藥發(fā)展戰(zhàn)略和產(chǎn)品研發(fā)計劃提供重要的科學(xué)支撐。

       建設(shè)農(nóng)業(yè)強國，離不開科技創(chuàng)新，做好病蟲防治，需要更好的農(nóng)藥產(chǎn)品，需要產(chǎn)學(xué)研之間加強合作。近年來，我國科學(xué)家針對農(nóng)作物病蟲抗藥性的治理需求，根據(jù)農(nóng)藥作用新靶標(biāo)和農(nóng)藥分子靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)，探明了藥靶分子結(jié)構(gòu)特征的基礎(chǔ)理論，研發(fā)了一批具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新農(nóng)藥，豐富了病蟲害防治用藥的品種。“我相信這次農(nóng)藥風(fēng)險監(jiān)測與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺的正式啟用，必將進一步促進產(chǎn)學(xué)研合作，加速新型藥劑研發(fā)和推廣應(yīng)用，助力我國病蟲害科學(xué)有效防控?！?王福祥組長說。

農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險監(jiān)測與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺正式啟用

       據(jù)南京國家農(nóng)創(chuàng)中心黨工委委員、管辦副主任呂昕介紹，南京國家農(nóng)創(chuàng)中心是全國首家、華東地區(qū)唯一一家國家級農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng)新中心，自2018年5月實體運作以來，已有6個年頭。剛剛啟動的農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險監(jiān)測與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺，是農(nóng)創(chuàng)中心獲批建設(shè)的第5個重點研發(fā)平臺，由農(nóng)創(chuàng)中心與周明國教授團隊共同運營，總面積1,800平方米，總投資2,230萬元，具備生物學(xué)實驗室、有機合成實驗室、制劑加工實驗室等功能間，以及核磁共振波譜儀、液相質(zhì)譜聯(lián)用儀等72臺儀器設(shè)備，重點聚焦靶向農(nóng)藥創(chuàng)制、農(nóng)藥殘留、抗藥性與作物藥害等監(jiān)測與評價、安全與科學(xué)用藥等方向，開展關(guān)鍵技術(shù)攻關(guān)。

南京國家農(nóng)創(chuàng)中心黨工委委員、管辦副主任呂昕

抗性問題日益突出，創(chuàng)新研發(fā)勢在必行

       聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO）農(nóng)藥管理的愿景是：通過全球協(xié)調(diào)行動，實現(xiàn)農(nóng)藥全程科學(xué)管理和有害生物可持續(xù)防治，促進農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展，創(chuàng)造健康的生活和環(huán)境。FAO農(nóng)藥管理官員顧寶根說，由于農(nóng)藥使用量持續(xù)增長，由此帶來的健康和環(huán)境問題持續(xù)增多，加之全球環(huán)境安全標(biāo)準和要求不斷提高，高危害農(nóng)藥不斷遭到淘汰，市場急需創(chuàng)新安全環(huán)保產(chǎn)品（包括生物農(nóng)藥、新靶標(biāo)農(nóng)藥、新植物生長促進劑等），創(chuàng)新應(yīng)用技術(shù)和服務(wù)（包括新的施藥技術(shù)、新的藥械、新的服務(wù)模式等），建立農(nóng)藥創(chuàng)新技術(shù)、體系和能力，積極參與國際市場及運營。

FAO農(nóng)藥管理官員顧寶根

       黨的二十大報告指出，要全方位夯實糧食安全根基，牢牢守住18億畝耕地紅線，確保中國人的飯碗要牢牢端在自己手中。糧食安全，國之大者。

       中國工程院院士、湖南省農(nóng)科院黨委書記柏連陽說，我國氣候和地形多樣，導(dǎo)致作物有害生物種類繁多。據(jù)統(tǒng)計，危害我國農(nóng)作物的病蟲草鼠等有害生物達到1,600多種，其中100多種有害生物可造成嚴重危害。據(jù)FAO統(tǒng)計，全世界每年因病蟲草害造成的糧食損失約占糧食總產(chǎn)量的1/3。我國每年蟲口奪糧超過1,600億斤，相當(dāng)于1.77億人口一年的口糧。

中國工程院院士、湖南省農(nóng)科院黨委書記柏連陽

       2022年，我國累計實施農(nóng)作物病蟲草鼠害防治面積52.25億畝次，全年共挽回糧食總產(chǎn)3,183億斤，平均挽回產(chǎn)量占糧食總產(chǎn)的23.18%，減損增收效果明顯，為保障全年糧食豐收做出了重要貢獻。

       控制農(nóng)作物病蟲害發(fā)生危害，是保障國家糧食安全的重大舉措。但過度使用化學(xué)農(nóng)藥會帶來很多問題，如病蟲草抗（耐）藥性上升、農(nóng)藥殘留超標(biāo)、農(nóng)藥利用率不高、生態(tài)破壞和環(huán)境污染、農(nóng)業(yè)生產(chǎn)成本增加等。其中，最值得關(guān)注的是，有害生物的抗藥性上升。

       有害生物抗藥性分布廣、種類多、抗性重、危害大，除了肉眼可見藥效下降的稗草、蚜蟲、飛虱等抗藥性越來越嚴重以外，作物病原微生物由于抗性水平高、繁殖快，常常迅速形成抗藥性群體，導(dǎo)致突如其來的防控失敗，給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)、糧食安全帶來嚴峻挑戰(zhàn)，創(chuàng)制新靶標(biāo)或新作用機理農(nóng)藥成為重大市場需求。

       研發(fā)新農(nóng)藥分子靶標(biāo)，減少對已有靶標(biāo)依賴，從而降低抗藥性的產(chǎn)生。許多農(nóng)藥化合物的創(chuàng)制在作用機理上實現(xiàn)了“零”的突破，開創(chuàng)性地引領(lǐng)了一類產(chǎn)品的開發(fā)，如2,4-滴、環(huán)庚草醚、cyclopyrimorate、tetflupyrolimet等。

       破解農(nóng)田有害生物抗藥性治理難題關(guān)鍵靠新農(nóng)藥創(chuàng)制，解析抗藥性機理（包括靶標(biāo)抗性、代謝抗性、表皮抗性、行為抗性）是反抗性農(nóng)藥創(chuàng)制的基礎(chǔ)。

       國內(nèi)企業(yè)在創(chuàng)制農(nóng)藥領(lǐng)域也取得了顯著成效，單嘧磺隆、環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮、三唑磺草酮、喹草酮、吡唑喹草酯等化合物的研發(fā)上市均實現(xiàn)了重大突破。

       增效劑的研發(fā)也是創(chuàng)制農(nóng)藥的重要途徑。研發(fā)能與農(nóng)藥結(jié)合使用的增效劑或復(fù)配藥劑，抑制病原菌或害蟲或雜草產(chǎn)生的抗藥性反應(yīng)；使用相關(guān)代謝酶抑制劑，如胡椒基丁醚 (PBO)、1-氨基苯并三唑(ABT)和馬拉硫磷等cytP450抑制劑，降低代謝酶活性，提高藥劑對抗性有害生物的防效。

       柏院士強調(diào)，夯實基礎(chǔ)研究，促進防控理論和技術(shù)創(chuàng)新。闡明害蟲種群演化規(guī)律、成災(zāi)機制，創(chuàng)新防控新理論、新技術(shù)；加強轉(zhuǎn)基因技術(shù)、基因編輯技術(shù)、納米材料和藥物分子設(shè)計等現(xiàn)代前沿技術(shù)的深度研究，推動害蟲綠色防控技術(shù)革新。

       據(jù)浙江大學(xué)馬忠華教授介紹，赤霉病已經(jīng)成為長江中下游、江淮和黃淮南部常發(fā)性病害。2010年以來，年均發(fā)病面積6,000余萬畝，占小麥種植面積的20%。赤霉病菌感染玉米、水稻，還會引起穗腐病。引起赤霉病的鐮刀菌產(chǎn)生的DON毒素嚴重威脅人畜健康。

浙江大學(xué)馬忠華教授

       2012年以來，我國在赤霉病藥劑應(yīng)急防治、病害測報、抗病品種培育等方面取得長足進展，有效遏制了病害暴發(fā)蔓延的勢頭。但藥劑的長期使用，導(dǎo)致病菌抗藥性問題，影響藥劑的防治效果；且抗性菌株能合成更多的DON毒素，顯著加大了毒素防控難度。

       馬忠華教授將赤霉病及莖基腐病防控關(guān)鍵技術(shù)總結(jié)為：秸稈處理、壓低菌量；推廣良種、科學(xué)田管；精準測報、科學(xué)用藥；及時收獲、干燥倉儲。

       在赤霉病的防治中，涌現(xiàn)出多款優(yōu)秀藥劑。戊唑醇是防治赤霉病的常用藥劑，由于長期大量使用，赤霉病菌對戊唑醇等三唑類藥劑的敏感性逐漸下降。研究還發(fā)現(xiàn)，低濃度戊唑醇會刺激毒素合成，而足量戊唑醇能抑制毒素合成。

       氰烯菌酯也是防治赤霉病的常用藥劑，目前尚未在田間發(fā)現(xiàn)抗性菌株。研究發(fā)現(xiàn)，氰烯菌酯通過抑制毒素體的形成，抑制毒素合成。

       氟唑菌酰羥胺對小麥赤霉病及控制毒素效果顯著，但其抗性問題值得關(guān)注，生產(chǎn)上需要與其他藥劑混用。

       馬教授團隊研究發(fā)現(xiàn)，生防活菌（如假單胞ZJU60、芽孢生防菌等）與化學(xué)防治的協(xié)同防控，不僅可以高效防治赤霉病，顯著降低DON毒素，而且可以降低化學(xué)農(nóng)藥用藥量。

國家項目大力支持，創(chuàng)新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)

       會上，中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會常務(wù)副會長兼秘書長李鐘華全面回顧了我國自主創(chuàng)新農(nóng)藥發(fā)展歷程，介紹了我國自主創(chuàng)新農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化發(fā)展現(xiàn)狀。

中國農(nóng)藥工業(yè)協(xié)會常務(wù)副會長兼秘書長李鐘華

       早在1950年，曾任中國農(nóng)科院植保所所長的祁兆生先生即在Science上發(fā)表文章，開創(chuàng)了植物內(nèi)吸殺蟲劑的先河，也拉開了我國創(chuàng)制農(nóng)藥發(fā)展的序幕。我國繼加入WTO談判起，農(nóng)藥作為專利法修改中的重點，被要求實施嚴格的專利保護，促使我國開始大范圍的農(nóng)藥創(chuàng)制工作。隨著九五期間南方農(nóng)藥創(chuàng)制中心的建設(shè)，國家持續(xù)加大創(chuàng)制農(nóng)藥投入，大大推動了我國農(nóng)藥創(chuàng)制工作的發(fā)展。據(jù)統(tǒng)計，時至目前，我國創(chuàng)制農(nóng)藥中有19個殺蟲劑、19個殺菌劑、14個除草劑（包括最新登記的氟砜草胺、氟草啶、吡唑喹草酯）、5個植物生長調(diào)節(jié)劑陸續(xù)獲準登記，遺憾的是，其中一些品種已經(jīng)登記失效。

       據(jù)李鐘華秘書長介紹，目前我國產(chǎn)業(yè)化的創(chuàng)制品種包括：殺菌劑氟嗎啉、烯肟菌酯、啶菌噁唑、噻唑鋅、烯肟菌胺、氰烯菌酯、丁香菌酯、毒氟磷、氟醚菌酰胺、唑菌酯等，殺蟲殺螨劑右旋反式氯丙炔菊酯、氯氟醚菊酯、四氯蟲酰胺、乙唑螨腈等，除草劑環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮、三唑磺草酮、苯唑氟草酮、喹草酮等。其中，多個產(chǎn)品實現(xiàn)了較好的市場效益，甚至成為年銷售額超億元的大單品。

       李鐘華秘書長說，國家在科技攻關(guān)計劃里持續(xù)30年支持農(nóng)藥創(chuàng)制，彰顯了農(nóng)藥創(chuàng)制的重要性。在目前正在制定的十五·五規(guī)劃、十五·五重點研發(fā)計劃中，農(nóng)藥創(chuàng)制項目仍然在列，所以未來農(nóng)藥創(chuàng)制依然非常重要。她希望，科研單位堅持原始創(chuàng)新，關(guān)注國家政策和行業(yè)、企業(yè)需求，放下身段接地氣；企業(yè)要積極參與創(chuàng)制，做好市場開發(fā)與推廣工作。

靶標(biāo)農(nóng)藥應(yīng)運而生，未來農(nóng)藥發(fā)展方向

       早在100多年前，德國藥物學(xué)家保羅·埃爾利?；谒幬镞x擇性，提出靶向藥物概念。直到20世紀90年代，隨著生物技術(shù)的興起，醫(yī)藥界才開始引入靶向藥物。靶向藥物現(xiàn)已成為醫(yī)藥研發(fā)熱點和治療惡性疾病的重要武器。一般來說，新型農(nóng)藥的發(fā)展往往滯后于同類新型醫(yī)藥8～10年。然而，由于農(nóng)業(yè)有害生物致害機制和藥靶結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究難度很大，阻礙了靶向農(nóng)藥的發(fā)展，使得靶向農(nóng)藥的問世至少落后靶向醫(yī)藥20年。

       南京農(nóng)業(yè)大學(xué)周明國教授研究團隊攻堅克難，潛心鉆研20余年，從小麥赤霉病菌中先后研究發(fā)現(xiàn)了β₂-微管蛋白、絲束蛋白、肌球蛋白-5等新的殺菌劑分子靶標(biāo)，并被國際殺菌劑抗性行動委員會（FRAC）列為殺菌劑作用的“骨架蛋白和馬達蛋白”新類別，這也是迄今我國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)并被國際專業(yè)組織唯一列表的殺菌劑新靶標(biāo)，為未來新型殺菌劑發(fā)展提供了科學(xué)基礎(chǔ)。

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)周明國教授

       基于團隊新靶標(biāo)和藥-靶結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)研究的重大突破和世界科技發(fā)展趨勢，周明國教授率先提出靶向農(nóng)藥發(fā)展新理念，指出靶向農(nóng)藥是未來農(nóng)藥的發(fā)展方向。

       靶向農(nóng)藥，是指瞄準和識別農(nóng)業(yè)有害生物特定結(jié)構(gòu)分子靶標(biāo)的農(nóng)藥。該類農(nóng)藥包括基于受體蛋白藥敏性結(jié)構(gòu)設(shè)計的小分子靶向化合物，基于RNA干擾和堿基配對原理沉默/干擾靶基因表達的化合物（核酸、植物），基于阻斷致害、誘發(fā)寄主抗性機制設(shè)計的小分子靶向化合物，基于農(nóng)藥毒理學(xué)信號途徑設(shè)計靶向抑制劑或靶向增效劑等。

       周教授團隊針對靶蛋白存在多個功能域及小分子結(jié)合位點，首次提出“一靶多用新理論”，針對同一靶標(biāo)的不同結(jié)合位點單個氨基酸差異，設(shè)計親和力高的“專化性小分子化合物”。他們通過融合生物學(xué)、化學(xué)、人工智能、靈感，探索高活性分子設(shè)計新路徑，創(chuàng)制了多個超高效靶向農(nóng)藥小分子化合物。

       在病原菌中，肌球蛋白-5互作蛋白不可或缺，周明國研究團隊探明了其藥敏性氨基酸位點，篩選了靶向質(zhì)膜蛋白的20種不同結(jié)構(gòu)的分子，其中，多款化合物可提供超高效活性，具有很好的市場開發(fā)潛力。

       針對質(zhì)膜蛋白設(shè)計的靶向抑制劑YNT-T21，對果樹潰瘍、水稻細菌性條斑病、果斑病、白菜軟腐細菌具有強烈殺菌作用，種子處理對水稻惡苗病有極好的防效，但其光穩(wěn)定性差；設(shè)計的靶向質(zhì)膜蛋白抑制劑YNT-T43，對光穩(wěn)定，對主要病原菌生長表現(xiàn)廣譜抑菌活性（細菌＞卵菌＞真菌），高效防治葡萄霜霉病，水稻稻瘟病、細菌性條斑病等；YNT-T61和 YNT-T64，也是針對質(zhì)膜蛋白設(shè)計的抑制劑，對病原卵菌和真菌菌絲生長表現(xiàn)廣譜抑菌活性（卵菌＞真菌＞鐮孢菌），高效防治葡萄霜霉病、水稻稻瘟病等。YNT-T43、YNT-T61、YNT-T64等3個化合物結(jié)構(gòu)獨特、靶標(biāo)新穎，殺菌譜廣、活性高，與現(xiàn)有殺菌劑無交互抗性，對病原菌的孢子萌發(fā)具有廣譜的更高殺菌活性，市場開發(fā)前景可期。

       周教授團隊還兼顧卵菌和真菌氧化固醇結(jié)合蛋白（OSBP）的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計合成了高活性抑制劑YNT-P8、YNT-P15，兩種化合物對大豆疫霉、辣椒疫霉、致病疫霉和白銹菌等的活性相當(dāng)于或優(yōu)于氟噻唑吡乙酮，并對真菌有一定的抑制活性。

       據(jù)南京農(nóng)業(yè)大學(xué)張峰教授介紹，傳統(tǒng)農(nóng)藥創(chuàng)制往往要篩選16萬個化合物、耗時12年、耗資3億美元，才能成功上市1個新農(nóng)藥。因投資大、成功率低、創(chuàng)制風(fēng)險高，企業(yè)一般不愿投入。而靶向農(nóng)藥創(chuàng)制技術(shù)，是針對市場和行業(yè)需求，發(fā)掘新的分子靶標(biāo)并進行成藥性評價，基于藥物靶標(biāo)蛋白的藥敏性位點和功能特征，設(shè)計和創(chuàng)制安全高效的防控農(nóng)業(yè)有害生物、促進作物優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)的新一代農(nóng)藥。靶向農(nóng)藥對靶針對性設(shè)計，篩選化合物少，耗時短，成本低，化合物活性高、毒性可預(yù)測，對非靶標(biāo)生物非常安全，對環(huán)境友好，風(fēng)險低。

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)張峰教授

       研究發(fā)現(xiàn)，氰烯菌酯結(jié)合在肌球蛋白-5形成的口袋腔內(nèi)，結(jié)合位點M375K、Y409A等氨基酸突變導(dǎo)致氰烯菌酯對其突變體蛋白的ATP酶活性抑制率大幅下降，從而使病原菌產(chǎn)生抗藥性。

       稻瘟菌與赤霉菌的肌球蛋白-5的氨基酸相似性超過90%，僅375位氨基酸的遺傳差異（甲硫氨酸分化為賴氨酸）與藥敏性有關(guān)，而375位點正是氰烯菌酯靶標(biāo)特異性的關(guān)鍵位點。氰烯菌酯在375位點突變的稻瘟菌肌球蛋白總結(jié)合最穩(wěn)定。

       研究團隊基于氰烯菌酯結(jié)合口袋腔特異性位點進行氰烯菌酯結(jié)構(gòu)的改造，設(shè)計的化合物YJY-22具有廣譜抑菌活性，不僅保留了先導(dǎo)化合物對部分鐮孢菌屬真菌的高抑制活性，而且擴大了對其他病原菌的防治范圍。大田條件下，相同畝用量下，YJY-22對小麥赤霉病的防治效果略高于常規(guī)藥劑，并可消除DON毒素污染；YJY-22對水稻稻瘟病、草莓炭疽病、小麥條銹病等都具有較好防效，并能促進植物生長，而且能解決病原菌對現(xiàn)有藥劑的抗藥性難題。YJY-22對斑馬魚、家蠶及小鼠的急性毒性均為低毒及以下水平，符合農(nóng)藥開發(fā)的要求。

       YJY-209是研究團隊創(chuàng)制的另一肌球蛋白靶向化合物，其對小麥赤霉病菌具有超高抑制活性，并具有廣譜抑菌作用，主防鐮刀菌引起的真菌病害、土傳病害。與氰烯菌酯相比，YJY-209與肌球蛋白-5的結(jié)合力提高了250倍，菌絲生長抑制提高了50倍。大田條件下，相同畝用量下，YJY-209對小麥赤霉病的防治效果高于市售藥劑，并可消除DON毒素污染。

       YJY-209具有反抗藥性，可解決病原菌對氰烯菌酯抗藥性難題。YJY-209對斑馬魚、家蠶及小鼠的急性毒性均為低毒及以下水平，符合農(nóng)藥開發(fā)的要求。

       據(jù)南京農(nóng)業(yè)大學(xué)段亞冰教授介紹，選擇性靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)是靶向農(nóng)藥創(chuàng)制最核心的基礎(chǔ)。130余年的殺菌劑靶標(biāo)研究史上，發(fā)現(xiàn)了28個被人類認可的殺菌劑選擇性新靶標(biāo)。

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)段亞冰教授

       琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑對植物病原真菌具有廣譜抗菌活性，但其對鐮孢菌的抑菌活性較差。段亞冰教授研究團隊通過生物信息學(xué)和系統(tǒng)進化樹分析發(fā)現(xiàn)，鐮孢菌SDHC遺傳分化為2個SDHC亞基，其中，SDHC2可作為藥靶開發(fā)特異性抑制劑。該團隊還對二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）藥靶結(jié)構(gòu)進行解析，以研發(fā)更高活性、選擇性更高的DHODH抑制劑。

       井岡霉素是防治水稻紋枯病的重要工具。研究發(fā)現(xiàn)，井岡霉素通過激活SA和JA/ET信號途徑，誘導(dǎo)植物的抗病性；井岡霉素作用于FgNTH，干擾其與PK互作，抑制禾谷鐮刀菌DON毒素生物合成，具有降毒作用。

       進一步研究發(fā)現(xiàn)，井岡霉素作用于海藻糖酶，中性海藻糖酶與FgCYP51B互作，正調(diào)控FgCYP51A/B的表達。海藻糖酶缺失對唑類殺菌劑表現(xiàn)為超敏感，協(xié)同增效作用。

       據(jù)此，周明國研究團隊研發(fā)了井岡霉素與三唑類殺菌劑的系列復(fù)配產(chǎn)品，該技術(shù)已獲國內(nèi)外多項發(fā)明專利。這類產(chǎn)品可降低致病力（降毒）、增強抗病性、協(xié)同增效；綜合控制麥類赤霉病、白粉病、銹病、葉枯?。粶p藥82%，防效增加39%～52%，降低毒素80%以上。其中，井岡·丙硫菌唑、井岡·葉菌唑、井岡·戊唑醇被稱為增效降毒靶向防控產(chǎn)品“三劍客”，有望于2025—2026年上市。

       隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，研究人員發(fā)現(xiàn)，與真菌相比，卵菌具有獨特的生理生化特征，從而將卵菌從真菌中單列出來。據(jù)西北農(nóng)林科技大學(xué)、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)劉西莉教授介紹，卵菌分布廣泛、危害嚴重，每年造成的損失達百億美元。疫霉是卵菌中主要的致病菌，超過120種，包括辣椒疫霉、大豆疫霉、致病疫霉、腐霉等。

西北農(nóng)林科技大學(xué)、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)劉西莉教授

       根據(jù)作用靶標(biāo)，目前常用的防治卵菌的殺菌劑主要有9類。其中，包括纖維素合酶抑制劑烯酰嗎啉、氟嗎啉，氧化固醇結(jié)合蛋白抑制劑氟噻唑吡乙酮、fluoxapiprolin（雙二氟噁唑哌啶）等。不同的卵菌殺菌劑抗性風(fēng)險不一，由于卵菌抑制劑種類少，所以抗性問題嚴重。開發(fā)新型靶向殺菌劑成為解決卵菌病害抗藥性問題的迫切需要。

       卵菌重要基因功能研究是發(fā)掘潛在藥物分子靶標(biāo)的基礎(chǔ)。同位素示蹤結(jié)合HPAEC-PAD和TLC分析，證實纖維素合酶CesA1催化生成纖維二糖，具有起始纖維素合成的功能，PcCesA1蛋白可用于新型殺菌劑設(shè)計靶標(biāo)。

       通過DARTS特異性結(jié)合、微量熱泳動（MST）、酶活測定、分子對接試驗表明，氟吡菌胺和氟醚菌酰胺可以特異性地與VHA-a結(jié)合，且真菌存在天然抗性位點，使得氟吡菌胺只對卵菌有效。

       對氟噻唑吡乙酮、fluoxapiprolin作用靶標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，靶向ORP1關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域，有助于創(chuàng)制高活性、廣譜候選化合物。

       劉西莉課題組基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的虛擬篩選，獲得了9個對大豆疫霉有較高生物活性的小分子化合物，并在進行進一步的研究中。

核酸農(nóng)藥初露鋒芒，技術(shù)瓶頸有待突破

       據(jù)劉西莉教授介紹，小分子農(nóng)藥作用于靶標(biāo)蛋白，而翻譯靶標(biāo)蛋白的RNA則是核酸農(nóng)藥的作用位點，這也是目前創(chuàng)制農(nóng)藥的又一研發(fā)熱點。RNA干擾是真核生物體內(nèi)天然存在的表觀遺傳調(diào)控機制，其在植物保護領(lǐng)域具有較大的應(yīng)用潛力。噴施誘導(dǎo)基因沉默（Spray-induced gene silencing；SIGS）是直接將雙鏈RNA（dsRNA）等介體分子噴施于植物表面，以沉默害蟲或病原菌的靶標(biāo)基因來抑制有害生物的為害。研究發(fā)現(xiàn)，CesA3和OSBP1基因序列在多種疫霉中高度保守，基于這兩個基因的沉默預(yù)期可以防治多種疫病。

       疫霉對于雙鏈RNA的吸收活性極低，制約了SIGS在疫霉病害防治中的應(yīng)用。但研究發(fā)現(xiàn)，通過構(gòu)建碳點-dsRNA遞送體系CDs可以促進dsOSBP2進入受體細胞內(nèi)，從而提高對卵菌病害的防效。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，碳點-dsRNA遞送體系可以成功應(yīng)用于多種作物疫病的防治及抗性治理。

       全球農(nóng)藥歷經(jīng)天然產(chǎn)物、有機物農(nóng)藥、選擇性農(nóng)藥、靶向農(nóng)藥四代發(fā)展過程。盡管靶向RNAi技術(shù)的基礎(chǔ)研究熱度不斷提升，但其大規(guī)模應(yīng)用仍有很多需要克服的難關(guān)，目前上市產(chǎn)品鳳毛麟角。常見的阻礙有脫靶效應(yīng)、RNA分子穩(wěn)定性、生產(chǎn)成本等。據(jù)南京農(nóng)業(yè)大學(xué)宋修仕副教授介紹，遞送系統(tǒng)是RNA農(nóng)藥發(fā)展的關(guān)鍵，藥效的穩(wěn)定性也是關(guān)注的重點。

南京農(nóng)業(yè)大學(xué)宋修仕副教授

       同樣，核酸殺菌劑的研發(fā)也存在諸多技術(shù)瓶頸，如有效靶標(biāo)少、篩選技術(shù)繁瑣，干擾穩(wěn)定性差、藥效期短、脫靶，分子量大、吸收與疏導(dǎo)難，生產(chǎn)成本高，政策、法規(guī)不健全等。針對這些技術(shù)瓶頸，可通過高通量篩選技術(shù)，解析藥效調(diào)控機制，設(shè)計高穩(wěn)定分子，載體、組合共價，生物合成，積極推動政策落地等方案來解決。

       在外源RNA農(nóng)藥研究中，宋修仕研究團隊研發(fā)了以病毒為載體的dsRNA遞送系統(tǒng)，取得了較好的效果。在內(nèi)源RNA農(nóng)藥研究中，他們通過β₂-微管蛋白與肌球蛋白-5串聯(lián)轉(zhuǎn)基因賦予小麥持久抗赤霉能力。另外，研究團隊還通過轉(zhuǎn)基因小麥與化學(xué)藥劑的聯(lián)用，來增強小麥對鐮刀菌的抗性。

       會上，南京義諾特靶向農(nóng)藥研究院有限公司、南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司、南通泰禾化工股份有限公司、安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司分別介紹了公司的發(fā)展現(xiàn)狀及發(fā)展戰(zhàn)略，他們期待與農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥風(fēng)險監(jiān)測與創(chuàng)新應(yīng)用公共研發(fā)平臺以及科研院所加強合作，將最新的、前沿的創(chuàng)新產(chǎn)品和應(yīng)用技術(shù)盡快轉(zhuǎn)化，更好地服務(wù)于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，為保障我國乃至全球糧食安全作出更大的貢獻。

南通江山農(nóng)藥化工股份有限公司首席研發(fā)官杜輝

南通泰禾化工股份有限公司研究院副院長倪玨萍

安徽久易農(nóng)業(yè)股份有限公司總監(jiān)王友定

       “首屆靶向農(nóng)藥科技創(chuàng)新交流會的召開，旨在匯聚植保、農(nóng)藥行業(yè)精英共商靶向農(nóng)藥發(fā)展思路和關(guān)鍵舉措，推動靶向農(nóng)藥產(chǎn)品開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，也讓更多有創(chuàng)新需求的企業(yè)了解靶向農(nóng)藥，掌握國內(nèi)外靶向農(nóng)藥研究走向，加快靶向農(nóng)藥研究成果轉(zhuǎn)化，增加科研機構(gòu)與企業(yè)合作，促進早日實現(xiàn)靶向農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)化。隨著科技的進步和研究的深入，我們有理由相信，靶向農(nóng)藥技術(shù)將在植物保護領(lǐng)域發(fā)揮越來越重要的作用，為農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的安全和可持續(xù)發(fā)展提供有力保障?！敝芷諊鴷L說。

南京國家農(nóng)創(chuàng)中心黨工委書記、管辦主任周蓉蓉主持

中國農(nóng)藥發(fā)展與應(yīng)用協(xié)會秘書長花榮軍主持

農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所藥效處處長袁善奎主持

江蘇省農(nóng)藥總站站長鄧建平主持

簽約儀式

與會代表合影

轉(zhuǎn)自《農(nóng)藥資訊網(wǎng)》》